Entendiendo la variabilidad de respuesta a los fármacos.
Cuando un fármaco (medicamento) es administrado, experimenta una serie de procesos en el interior del organismo. Es a lo que se refiere la farmacocinética y farmacodinamia. La farmacocinética incluye los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o inactivación y excreción que experimenta el medicamento durante su paso por nuestro cuerpo.
Por su parte, la farmacodinamia o farmacodinámica, es lo que le sucede al organismo por la acción de un medicamento. Incluye los efectos bioquímicos y fisiológicos de los medicamentos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste. Sin embargo, para entender y predecir los efectos de un determinado fármaco en nuestro organismo debemos tener en cuenta la influencia de factores que dependen del medicamento, del paciente e incluso del medio que lo rodea.
Existen una multitud de factores que de una forma u otra modifican la respuesta a los medicamentos. Esta repuesta individual se explica por la acción de factores como la edad, el sexo, antecedentes de enfermedad, la genética de la persona, consumo de otras drogas y sustancias, la dieta y el medio ambiente. Esto explica que determinado medicamento actúe de manera diferente de un individuo a otro.
A continuación se hace referencia a una serie de factores que producen este fenómeno:
Relacionados con la Edad
En el recién nacido el contenido de agua corporal es muy alto, aumentando el volumen de distribución, lo que hace necesario aumentar la dosis de algunos medicamentos para garantizar los niveles adecuados. Sin embargo, en aquellos con un estrecho margen terapéutico, se debe tener en cuenta que el tiempo de vida media está aumentado y que hay un aumento de la fracción libre de estos, producto a la inmadurez enzimática necesaria para el metabolismo y a la presencia de sustancias endógenas libres (bilirrubina y otras) que compiten por los sitios de unión a proteínas plasmáticas.
En los niños, el pH del estómago es más alcalino hasta los 3 meses de edad y existe un retardo en el vaciamiento gástrico. Esto produce que la absorción por vía oral se modifique cuando se necesite de determinados niveles de pH gástrico para la absorción y en el caso de que esta se efectúe en porciones inferiores del aparato digestivo. Como estos pacientes poseen una menor cantidad de grasa subcutánea y masa muscular que en los adultos la absorción de medicamentos por esta vía será más lenta y errática.
Como ejemplo de variaciones individuales en la edad pediátrica encontramos que: los anestésicos generales tienen más probabilidad de efectos adversos y que en los neonatos la adrenalina, digoxina y atropina poseen menor respuesta. Son particulares las llamadas respuestas paradójicas de medicamentos como las anfetaminas que producen decaimiento y el fenobarbital y antihistamínicos que producen excitación.
En los adultos mayores disminuye la producción de saliva y el peristaltismo esofágico, lo que facilita que los medicamentos se adhieran a la mucosa para causar lesiones locales. La cantidad y la magnitud de la absorción se encuentran disminuidas por la atrofia de la mucosa intestinal y la disminución del flujo sanguíneo y del peristaltismo. También existe un desequilibrio de concentración en los órganos dependiendo de si el medicamento es hidro o liposoluble, debido a la pérdida de agua corporal o el aumento de tejido adiposo. Tanto el metabolismo hepático como la excreción renal están disminuidos a coste de la disminución de la función de estos órganos. Los fármacos betabloqueadores tienen un efecto menor en pacientes ancianos; al contrario, las benzodiacepinas y los anticoagulantes orales que tienen un mayor efecto. Por lo general se recomienda que todo tratamiento farmacológico se inicie con la mitad de la dosis recomendada y ajustarla según la respuesta individual.
Relacionados con el Sexo
A diferencia de los hombres, las mujeres están sometidas a cambios hormonales (ciclo menstrual), la proporción de grasa corporal es mayor, y la de agua menor. Por lo tanto existen diferencias marcadas en la absorción y metabolización de algunos medicamentos, los fármacos liposolubles tendrán mayor volumen de distribución, vida media más larga y concentraciones plasmáticas más elevadas. Estudios realizados evidencian que las mujeres presentan una respuesta aumentada a los antipsicóticos y una mayor respuesta al efecto antidepresivo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
Relacionado con el Embarazo.
En este estado fisiológico, los medicamentos deben ser utilizados con extrema precaución para evitar consecuencias en el feto. Entre los cambios que se producen en el embarazo y que modifican la respuesta farmacológica, están: la disminución de la motilidad intestinal, el aumento del tiempo de vaciado gástrico ocasionado por la presión ejercida del útero sobre el intestino, la disminución de la secreción ácida durante los dos primeros trimestres.
Particularmente, los fármacos administrados por vía intramuscular, tendrán una mayor absorción producto a un aumento del flujo sanguíneo muscular. Las embarazadas tienen mayor agua corporal, en consecuencia al aumento del volumen plasmático que se hace más intenso en los últimos trimestres. Esto trae consigo un incremento del flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino y altera la distribución de algunos medicamentos. En cambio, la concentración plasmática de los medicamentos, puede disminuir producto a una mayor activación de las enzimas microsómicas hepáticas influenciadas por las altas concentraciones de hormonas (progestágenos y estrógenos). En las embarazadas la actividad de la insulina está incrementada poseen una mayor sensibilidad a las acciones hepatotóxicas de la eritromicina y la tetraciclina.
Factores relacionados con la administración de otros fármacos:
Se conoce como interacción farmacológica a la modificación del efecto de un fármaco por la acción de otro cuando se administran conjuntamente. El riesgo de aparición de una interacción farmacológica aumenta en función del número de fármacos administrados al mismo tiempo a un paciente. Estas interacciones están documentadas por los estudios científicos realizados. Un buen conocimiento de los medicamentos que se prescriben y de los perfiles de riesgo de pacientes y fármacos ayudan al diagnóstico de interacciones. Ejemplo de estas: Algunos fármacos, como los procinéticos, aumentan la velocidad del tránsito intestinal. Al estar menos tiempo el fármaco en contacto con la zona de absorción del tubo digestivo, ésta disminuye. Lo contrario puede ocurrir con fármacos que disminuyen la motilidad intestinal.
Factores relacionados con enfermedades:
La variabilidad de respuesta puede deberse además a enfermedades subyacentes del paciente. La insuficiencia renal puede afectar de manera significativa la excreción de los fármacos por esta vía. En el caso de las alteraciones hepáticas se modifica los procesos farmacocinéticos. En los fármacos con importante fenómeno de primer paso se incrementa la absorción por vía oral, se reduce el volumen de distribución de fármacos liposolubles y aumenta el de los hidrosolubles. Además, hay menor concentración de albúmina y de a1-glucoproteína, lo que disminuye el grado de unión a proteínas plasmáticas. En la insuficiencia cardíaca se produce una reducción de flujo sanguíneo y de la motilidad intestinal, que reduce a su vez la absorción de sustancias como hidroclorotiazida, antiarrítmicos o diuréticos de asa. El hipertiroidismo promueve la motilidad gastrointestinal con reducción de la absorción de sustancias como la digoxina, mientras que otras, como el paracetamol, tienen absorción aumentada. Hay incremento del flujo hepático que puede producir un aumento de la metabolización. En la diabetes puede potenciarse la absorción de sustancias administradas por vía subcutánea y reducirse la de las administradas por vía intramuscular, ya que el flujo sanguíneo muscular está reducido y el subcutáneo aumentado.
Un polimorfismo es una variación en la secuencia genética de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población. Cuando esta secuencia es codificante o reguladora, puede producir cambios en la estructura de una proteína, enzima o cambios en los mecanismos reguladores de expresión. Estos cambios estructurales y funcionales se manifiestan en el metabolismo, el transporte de sustancias y la activación de los receptores a fármacos. Creándose así una variabilidad individual de componente genético.
Ejemplo de cambios en el metabolismo de fármacos: El citocromo CYP450 2C9 (CYP2C9) es la enzima responsable de la biotransformación de aintinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes, antiepilépticos, antidiabéticos orales y antagonistas de los receptores de leucotrienos. Estudios realizados evidencian que entre el 2% y el 13% de la población presentan polimorfismos con reducción de la actividad enzimática, lo que puede dar lugar a una mayor frecuencia de reacciones adversas a sustancias con estrecho margen terapéutico.
Los polimorfismos en los transportadores hacen que la misma concentración de fármaco origine respuestas diferentes según la mayor o menor eficacia de dichos transportadores en cada paciente. Como ejemplo tenemos a el sistema de la P-glucoproteína (Pgp), una bomba que participa en el aclaramiento presistémico y hace que parte del fármaco administrado se elimine antes de pasar a la circulación general, lo que resulta determinante en la magnitud de la biodisponibilidad.
Las variaciones genéticas con repercusión en los receptores y otros sitios de acción farmacológica también dan lugar a respuestas distintas a las esperadas. Por ejemplo, fármacos como la primaquina o la nitrofurantoína pueden originar anemia hemolítica como consecuencia de un déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Todavía surge la necesidad de seguir estudiando los polimorfismos en los grupos poblacionales humanos. Un mayor conocimiento y desarrollo de la genética y disciplinas como la farmacogenómica y la farmacogenética contribuirá a una revolución en el desarrollo y prescripción de medicamentos.
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